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上海有机所揭示脑特异性lncRNA参与调控神经细胞DNA损伤修复新机制

文章来源:上海有机化学研究所  |  发布时间:2021-07-19  |  【打印】 【关闭

  
  DNA损伤修复功能的减弱是细胞、器官和生命个体衰老的主要因素之一。近年的研究显示在众多神经退行性疾病患者的脑组织切片中都发现了损伤DNA的积累。神经细胞(神经元)是终末分化的细胞,没有增殖能力,是人体内寿命最长的细胞类型(理论上讲,神经元的寿命和我们人的寿命是一样长的),所以DNA损伤修复的能力和基因组稳定性对神经元功能维持尤其重要。
  近日,中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心王文元团队与同济大学附属上海东方医院徐俊团队、复旦大学附属华山医院王坚团队合作在Nature Communications上发表了题为“Long noncoding RNA BS-DRL1 modulates the DNA damage response and genome stability by interacting with HMGB1 in neurons”的研究进展(),首次报道并命名了一个新大脑特异性非编码核糖核酸(lncRNA)BS-DRL1,并揭示了其参与调控神经细胞DNA损伤应答和基因组稳定性的机制。
 
图1 lncRNA BS-DRL1 参与调控DNA损伤并造成浦肯野细胞丢失
  体内体外实验表明,BS-DRL1的缺失会使原代培养的神经细胞、小鼠大脑皮层及小脑中浦肯野细胞在损伤诱导下积累更多的损伤DNA(图a-d),且未修复的DNA损伤在生理条件下也会随着小鼠年龄的增加而积累(图e),进而造成特定神经细胞随着衰老渐进性死亡(图f)。
  该研究详细阐述了BS-DRL1的作用机制:一方面在DNA损伤应答早期,BS-DRL1和HMGB1以相反的作用机制相互制约早期响应蛋白的磷酸化水平,使其保持在正常范围内;另一方面,在损伤修复阶段,BS-DRL1作为支架蛋白,招募相关蛋白到损伤位点进行修复,从而维持了基因组的稳定性。该研究表明长链非编码RNA在神经系统中参与调控DNA损伤应答并影响衰老相关表型。
  上述工作由上海有机所生物与化学交叉研究中心博士生娄敏敏、唐晓强和同济大学医学院附属同济医院博士后汪光明为共同第一作者,王文元、徐俊和王坚为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家科技重大专项和上海市高峰人才团队专项等的大力支持。